Wiiリモコンの特徴を生かした操作方法が特徴です。
（クラシックコントローラ、又はゲームキューブコントローラを使って、
従来の操作方法でプレイする事も可能です。）

Wiiリモコンでプレイする場合には、
移動は左手に持ったヌンチャクで行い、照準を右手のリモコンで合わせながら攻撃する、といった操作法になります。
これによって、より臨場感のあるゲームになります。
他にも・・・

1. リロードはＢトリガーボタンを引いた状態でリモコンを振る
2. 攻撃可能な物や敵の近くでリモコンを振ると、オートでその方向に攻撃できる「サーチナイフ」
3. イベントでボタン入力が必要だったもののうち、いくつかがＷｉｉリモコンならではの操作へと変更。『避ける』や『切る』等はリモコンを振り、『回す』はクランクを回すような操作などに
4. Wiiリモコンのスピーカーから音が出て臨場感アップ

といったWIi特有の操作方があります。

1. 新シナリオ「The Another Order」
   エイダの活躍を描く新シナリオ「The Another Order」が追加されました。
   長さは本編の４分の１程度。
   本編をクリアしたらプレイ可能。
2. 新武器「P.R.L.412」
   レーザー武器です。
3. 新コスチューム
   数々の新しいコスチュームがあります。
4. 難易度「アマチュア」
   通常の難易度「ノーマル」「イージー」に加えて、イージーより簡単な難易度「アマチュア」が追加されました。
   最初から選択可能。
5. MOVIE BROWSER
   本編のムービーを鑑賞することが出来ます。
   本編をクリアしたらプレイ可能。

1. 映像特典「バイオハザード アンブレラ・クロニクルズのトレーラー」
   Wiiで発売される「バイオハザードアンブレラ・クロニクルズ」のトレーラーを閲覧することができます。
2. 敵の同時表示数
   グラフィック性能がアップしたため、画面内に敵キャラを一度に表示できる数増えています。
3. P.R.L.412強化版追加
   レーザー武器のP.R.L412の強化版を入手することが出来ます。レーザーが拡散します。
4. セーブ・ロード時間
   セーブとロード時間が３機種の中で最も早く、遊びやすくなっています。